ในความก้าวหน้าครั้งสำคัญสำหรับการรักษามะเร็งบีเซลล์ นักวิจัยได้พัฒนาทีเซลล์ ไคเมอริก แอนติเจน รีเซพเตอร์ (CAR) รุ่นใหม่ที่มีส่วนประกอบที่ได้มาจากมนุษย์อย่างสมบูรณ์ ซึ่งนำเสนอการปรับปรุงที่มีศักยภาพเหนือการรักษาในปัจจุบัน การบำบัดด้วยเซลล์ T-CAR ได้แสดงให้เห็นประสิทธิภาพในการรักษามะเร็งเซลล์ B แต่การคงอยู่ของเซลล์ CAR T บางชนิดและการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันที่เป็นผลทำให้เกิดความท้าทายที่อาจนำไปสู่การกำเริบของเนื้องอก เซลล์ CAR T แบบใหม่ที่มีชื่อว่า Hu1E7-CAR4 T เซลล์ มีจุดมุ่งหมายเพื่อจัดการกับข้อจำกัดเหล่านี้โดยการรวมเอาชิ้นส่วนตัวแปรสายโซ่เดี่ยวของมนุษย์ (scFv) ที่จำเพาะเจาะจงกับเซลล์มะเร็งที่มี CD19 บวกเข้าไว้ด้วยกัน
การวิจัยมุ่งเน้นไปที่การเอาชนะการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันที่เกิดจากเซลล์ CAR T ที่ได้มาจาก murine ซึ่งสามารถลดความคงอยู่และประสิทธิภาพการรักษาได้ เพื่อให้บรรลุเป้าหมายนี้ นักวิจัยได้แยก scFv ของมนุษย์ชื่อ Hu1E7 ออกจากไลบรารีการแสดงผลของ phage จากนั้น พวกเขาหลอมรวม Hu1E7 เข้ากับบริเวณบานพับของ CD8α, โดเมนทรานส์เมมเบรนของ CD28, สามโดเมนต้นทุนกระตุ้นภายในเซลล์ (CD28, 4-1BB และ CD27) และโดเมนการส่งสัญญาณ CD3ζ เพื่อสร้างเซลล์ Hu1E7-CAR4 T
ทีมวิจัยได้เปรียบเทียบฤทธิ์ต้านมะเร็งและการทำงานของ T เซลล์ Hu1E7-CAR4 กับ CAR T เซลล์ที่ได้จาก murine ซึ่งรวมถึง mFMC63-CAR2 T เซลล์ (BBζ) และ mFMC63-CAR3 T เซลล์ (BB27ζ) ในการประเมินพรีคลินิก ทีเซลล์ Hu1E7-CAR4 แสดงฤทธิ์ต้านเนื้องอกที่เหนือกว่ากับเซลล์เป้าหมายราจิที่มี CD19 เป็นบวก ซึ่งคล้ายกับทีเซลล์ mFMC63-CAR4 (28BB27ζ) ทั้ง Hu1E7-CAR4 และ mFMC63-CAR4 ทีเซลล์แสดงความเป็นพิษต่อเซลล์และการเพิ่มจำนวนที่เปรียบเทียบกันได้
ที่น่าสนใจคือ นักวิจัยสังเกตว่า Hu1E7-CAR4 T เซลล์หลั่งไซโตไคน์ในระดับที่ต่ำกว่า เช่น IFN-γ และ TNF-α เมื่อเปรียบเทียบกับ mFMC63-CAR4 T เซลล์ สิ่งนี้อาจมีสาเหตุมาจากความสัมพันธ์ในการจับที่ต่ำกว่าของ Hu1E7-CAR4 ทีเซลล์ อย่างไรก็ตาม การค้นพบนี้แสดงให้เห็นถึงความสำเร็จในการสร้างเซลล์ CAR T ซึ่งรวมเอา scFv ที่ได้มาจากมนุษย์อย่างสมบูรณ์ซึ่งจำเพาะต่อเซลล์มะเร็งที่มี CD19 เป็นบวก
ขั้นตอนต่อไปสำหรับการวิจัยนี้เกี่ยวข้องกับการศึกษาในร่างกาย เพื่อประเมินประสิทธิภาพและความปลอดภัยของการต่อต้านเนื้องอกและความปลอดภัยของทีเซลล์ Hu1E7-CAR4 เมื่อเปรียบเทียบกับทีเซลล์ mFMC63-CAR4
ศ.พญ.ไผท เย็นจิตโสมนัส ผู้เขียนอาวุโสของงานวิจัยนี้ กล่าวว่า “งานวิจัยของเราถือเป็นก้าวสำคัญของการบำบัดด้วยเซลล์ CAR T-cell ด้วยการพัฒนา Hu1E7-CAR4 T เซลล์ด้วยส่วนประกอบที่ได้มาจากมนุษย์อย่างสมบูรณ์ เรามีเป้าหมายที่จะจัดการกับความท้าทายที่เกี่ยวข้องกับการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกัน และปรับปรุงความคงอยู่และประสิทธิผลการรักษาของการรักษา CAR T-cell สำหรับมะเร็ง B-cell เราตั้งตารอที่จะพัฒนาการศึกษาของเราผ่านการตรวจสอบในร่างกาย เพื่อปฏิวัติแนวการรักษาสำหรับผู้ป่วยเหล่านี้”
เงินทุน
งานนี้ได้รับการสนับสนุนทางการเงินจากสำนักงานพัฒนาวิทยาศาสตร์และเทคโนโลยีแห่งชาติ (สวทช.) (ทุนเลขที่ P-16-50727) เครือข่ายวิจัยนานาชาติ (IRN) และสำนักงานกองทุนสนับสนุนการวิจัย (สกว.) (ทุนเลขที่ IRN58W0001) ทุนวิจัยศิริราชของคณะแพทยศาสตร์ศิริราชพยาบาล (ทุนเลขที่ R016034008) และทุนมหาวิทยาลัยมหิดล (ทุนเลขที่ R016110006 และ R016210017) YW ได้รับการสนับสนุนจาก International Research Network (IRN)-Ph.D. ทุนการศึกษา (IRN5801PHDW01). JS ได้รับการสนับสนุนจากทุนมหาวิทยาลัยมหิดลและสำนักงานคณะกรรมการนโยบายวิทยาศาสตร์วิจัยและนวัตกรรมระดับอุดมศึกษาแห่งชาติ (สวทน.) โดย Program Management Unit-Competitiveness (PMU-C) (ทุนเลขที่ C10F630063) MJ และ PYe ได้รับการสนับสนุนจากทุนศิริราชเฉลิมพระเกียรติ MY ได้รับการสนับสนุนจาก สวทน. (วท.) (เลขที่ RTA6180012) และสำนักงานคณะกรรมการวิจัยแห่งชาติ (เลขที่ วช.808/2563)
กระดาษต้นฉบับ
ชื่อบทความต้นฉบับ: การพัฒนา CAR Anti-CD19 แบบใหม่ที่มี scFv ของมนุษย์อย่างสมบูรณ์และโดเมนที่คำนวณต้นทุนได้สามโดเมน
วารสาร: มะเร็งวิทยาชายแดน
ดอย: 10.3389/fonc.2021.802876