[โรงพยาบาลศิริราช พฤษภาคม 2565] – การศึกษาที่ก้าวล้ำได้เผยให้เห็นถึงกลยุทธ์การรักษาทางเลือกด้วยภูมิคุ้มกันที่เป็นไปได้สำหรับการรักษามะเร็งเต้านมชนิด Triple-negative (TNBC) ซึ่งเป็นมะเร็งเต้านมรูปแบบที่ลุกลามอย่างรวดเร็ว นักวิจัยได้แสดงให้เห็นว่าการกระตุ้นทีเซลล์โดยใช้เซลล์เดนไดรติก (DC) ร่วมกับการใช้เปปไทด์เดธลิแกนด์ 1 (PD-L1) ที่ต่อต้านการตั้งโปรแกรมไว้ สามารถเพิ่มความสามารถของระบบภูมิคุ้มกันในการกำหนดเป้าหมายและกำจัดเซลล์ TNBC ที่แสดงนิวคลีโอลิน ( ป.ป.ช).
TNBC ซึ่งมีลักษณะพิเศษคือไม่มีตัวรับฮอร์โมนเอสโตรเจน ตัวรับฮอร์โมนโปรเจสเตอโรน และตัวรับปัจจัยการเจริญเติบโตของผิวหนังมนุษย์ 2 (HER2) นั้นมีความท้าทายในการรักษาเนื่องจากลักษณะที่ก้าวร้าวและตัวเลือกการรักษาที่จำกัด อย่างไรก็ตาม การศึกษาใหม่นี้ดำเนินการโดยทีมนักวิทยาศาสตร์จาก [สถาบัน] ได้ค้นพบแนวทางที่มีแนวโน้มสำหรับการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันในผู้ป่วย TNBC
ทีมวิจัยมุ่งเน้นไปที่การแสดงออกของ NCL ซึ่งเป็นโปรตีนที่พบในระดับสูงในเซลล์ TNBC พวกเขาค้นพบว่าเซลล์ TNBC ที่เป็นบวกของ NCL แสดงผลทางคลินิกที่แย่ลงเมื่อรวมกับการแสดงออกของ PD-L1 ในระดับสูง ซึ่งลดการตอบสนองของภูมิคุ้มกันต่อเซลล์มะเร็ง สิ่งนี้กระตุ้นให้นักวิทยาศาสตร์ตรวจสอบวิธีที่จะทำให้ระบบภูมิคุ้มกันไวต่อเซลล์ TNBC ที่เป็นบวกของ NCL
เพื่อให้บรรลุเป้าหมายนี้ นักวิจัยได้ใช้วิธีการแบบสองแง่สองง่าม ประการแรก พวกเขาใช้เซลล์ที่สร้างแอนติเจนจากไมอีลอยด์ที่สร้างความแตกต่างในตัวเองซึ่งทำปฏิกิริยากับ NCL หรือ SmartDCs-NCL ซึ่งได้รับการออกแบบทางวิศวกรรมเพื่อผลิตปัจจัยกระตุ้นโคโลนีของแกรนูโลไซต์-มาโครฟาจ (GM-CSF) และอินเตอร์ลิวคิน-4 (IL-4) SmartDCs-NCL เหล่านี้เปิดใช้งานทีเซลล์เฉพาะของ NCL ซึ่งมีบทบาทสำคัญในการตอบสนองทางภูมิคุ้มกัน
นอกจากนี้ นักวิจัยยังรวม SmartDCs-NCL กับสารตั้งต้นโปรตีนไรโบโซมของมนุษย์ชนิดรีคอมบิแนนท์ 3 (RPS3) ซึ่งประสบความสำเร็จในการเหนี่ยวนำการเจริญเติบโตและกระตุ้นเซลล์เดนไดรต์ การกระตุ้นนี้มีคุณลักษณะเฉพาะโดยการลดลงของการแสดงออกของ CD14 และการเหนี่ยวนำของ CD11c, CD40, CD80, CD83, CD86 และ HLA-DR ซึ่งเป็นเครื่องหมายที่เกี่ยวข้องกับการกระตุ้นเซลล์ภูมิคุ้มกัน
โดยเฉพาะอย่างยิ่ง การรวมกันของ SmartDCs-NCL, RPS3 และเปปไทด์ต้าน PD-L1 แสดงฤทธิ์การฆ่าที่มีนัยสำคัญของทีเซลล์ที่จำเพาะต่อ NCL ที่ต้านเซลล์ NCLHigh/PD-L1High TNBC กิจกรรมการฆ่านี้ถูกสังเกตทั้งในระบบการเพาะเลี้ยงแบบสองมิติ (2-D) และสามมิติ (3-D) ที่อัตราส่วนเอฟเฟกเตอร์ต่อเป้าหมายที่เฉพาะเจาะจง ที่สำคัญไม่พบผลในการฆ่าในเซลล์ของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมปกติ
นักวิจัยได้ตรวจสอบกลไกเบื้องหลังการฆ่าเซลล์ TNBC เฉพาะของ T-cell เฉพาะ NCL พวกเขาค้นพบว่ากระบวนการนี้เกี่ยวข้องกับทั้งวิถี apoptotic และ autophagic โดยเฉพาะอย่างยิ่ง การเหนี่ยวนำ autophagy โดย curcumin ซึ่งเป็นตัวกระตุ้น autophagic ตามธรรมชาติ ไม่เพียงแต่ยับยั้งการแสดงออกของ PD-L1 แต่ยังเพิ่มกิจกรรมการสลายเซลล์ของ T เซลล์ที่จำเพาะต่อ NCL
การค้นพบที่ก้าวล้ำเหล่านี้นำเสนอศักยภาพที่น่าตื่นเต้นสำหรับการพัฒนาวิธีการทางคลินิกที่กำหนดเป้าหมายเซลล์ NCLHigh/PD-L1High TNBC การรวมกันของทีเซลล์เฉพาะ NCL, ตัวยับยั้ง PD-L1 และตัวกระตุ้น autophagic ถือเป็นคำมั่นสัญญาสำหรับผลการรักษาที่ดีขึ้นในผู้ป่วย TNBC
เงินทุน
โครงการวิจัยนี้ได้รับการสนับสนุนโดย Mid-Career Research Grant สำนักงานคณะกรรมการวิจัยแห่งชาติ (เลขที่ RSA6280091) กระทรวงการอุดมศึกษา วิทยาศาสตร์ วิจัยและนวัตกรรม ประเทศไทย (มอบโดย อ.ธุวจิต) และทุนนักวิจัยใหม่ มหาวิทยาลัยมหิดล (แก่ ส. ทองชุบ). เงินสนับสนุนจากทุนวิจัยศิริราช คณะแพทยศาสตร์ศิริราชพยาบาล มหาวิทยาลัยมหิดล และสำนักงานคณะกรรมการวิจัยแห่งชาติ ประจำปี 2563 ขอขอบคุณ ศาสตราจารย์ สมชาย ปิ่นละออ (มหาวิทยาลัยขอนแก่น ประเทศไทย) ที่กรุณามอบขมิ้นชัน Prof. Ciro Isidoro (Università del Piemonte Orientale “A. Avogadro,” ประเทศอิตาลี) สำหรับการจัดหา spautin-1 ขอขอบคุณเป็นพิเศษ คุณสุรัตน์ พุ่มพวง ที่รวบรวมข้อมูลทางคลินิก ผู้เขียนขอขอบคุณ Prof. James A. Will, USA สำหรับฉบับภาษาอังกฤษ
กระดาษต้นฉบับ
ชื่อบทความต้นฉบับ: การถ่ายโอนที่ยอมรับได้ของทีเซลล์ต้านนิวคลีโอลินรวมกับการยับยั้ง PD-L1 ต่อมะเร็งเต้านมทริปเปิลเนกาทีฟ
วารสาร: การบำบัดมะเร็งระดับโมเลกุล
ดอย: 10.1158/1535-7163.MCT-21-0823